答：根据总局发布的100号公告及其解读，企业提交一致性评价申请时，申报资料中应包含药品复核检验报告。可由申请人所属技术研究部门检验或委托法定药品检验机构或其他第三方检验机构进行。对100号公告发布前已由总局一致性评价办公室公告，由有关药品检验机构承担集中复核检验任务的品种，企业可以在该检验机构进行检验，也可以在其他机构开展检验。

5、问：在申报一致性评价品种时，若将申报资料邮寄至药审中心，电子申请表如何提交？

答：电子申请表可以刻成光盘或U盘放在第一个资料袋中。

6、问：立卷审查相关表单是否要提交？

答：立卷审查自查用表是为了帮助申请人提高申报资料质量，申请人应按照相应的要求在申报前进行自查。鼓励申请人将自查表放入申报资料中。

7、问：发补时限“4个月”是以工作日计还是以自然月计？

答：100号公告中“经审评认为需要申请人补充资料的，申请人应在4个月内一次性完成补充资料。此处“4个月”指的是自然月。

8、问：一致性评价中的生物等效性试验在有条件但是没有资质的机构开展，是否需要第三方进行评估？

答：根据总局100号公告及其政策解读，“一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。如选择在其他具备条件的机构进行，生物等效性试验申办者可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估”。

9、问：如何提交BE豁免申请？

答：企业如需提交BE豁免申请，可发公文至“仿制药质量与疗效一致性评价办公室”，地址为北京市海淀区复兴路甲1号。

10、问：BE豁免申请的资料要求？

答：按照《人体生物等效性试验豁免指导原则》执行。

11、问：豁免BE的品种，是否需要进行药学研究？

答：申请一致性评价的品种，BE是否豁免均需进行药学研究。

12、问：对于“三改”品种，如何选择参比制剂？

答：企业可依据《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑》等技术指南进行研究和评估，选择参比制剂。对289目录内的品种，可参考一致办发布的《289目录品种参比制剂基本情况表》。

13、问：一致性评价中共线品种的申报资料要求？

答：一致性评价品种应按总局2016年120号通告、2017年100号公告以及2017年148号通告等要求提交申报资料。对于共线品种，需提交向欧盟、美国或日本监管部门申报的全部资料、历史变更资料以及批准过程概述：包括发补情况、企业的回复情况、监管机构对生产现场和临床试验现场的相关检查情况、批准上市后变更情况、本品在境外批准上市后生产销售情况、不良反应、年度报告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求补充所缺资料，需提交对应120号通告的详细索引目录。

参比制剂相关问题

1、问：企业是否需要备案参比制剂？

答：对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂，建议企业按照公布的参比制剂开展研究，未备案的无需再备案；未公布参比制剂的品种，企业按照2017年第100号公告相关要求选择参比制剂并进行备案。

2、问：参比制剂备案资料的接收方式？

答：自2017年12月9日起，电子资料在药审中心网站一致性评价专栏的参比制剂备案平台提交，纸质资料邮寄地址变更为药品审评中心，地址为：北京市海淀区复兴路甲1号。

3、问：对已公布的参比制剂存疑的品种，如何开展研究？

答：企业应根据总局2017年第100号公告及《已发布参比制剂有关事宜说明》等对参比制剂的要求，选择合适的参比制剂。对已公布的参比制剂存疑的，企业可向食药监总局药品审评中心提出异议并说明理由，食药监总局组织召开专家论证会，由存疑企业准备资料并进行现场答辩，药审中心技术审评人员会同相关专家研究讨论，确定能否采纳企业所提意见。结果向社会公开。

4、问：尚未公布参比制剂何时公布？

答：1、请企业按照2017年第100号公告相关要求选择参比制剂并备案。药审中心将加紧梳理备案品种，定期组织专家咨询委员会会议讨论后发布，请持续关注相应通告。2、关于具体品种参比制剂问题更详实论证资料，可在备案信息中一并提交，或以公文形式向药审中心提供。3、对于289品种，一致办已发布《289目录品种参比制剂基本情况表》，，供企业进行一致性评价研究时参考。

5、问：不同持证商供应的，同一生产商生产的药品，可否视为等同？

答：根据总局《已发布参比制剂有关事宜说明》第一条：同一总公司下的不同持证商（仅限欧美日企业）供应的，同一生产厂商生产的产品，可视为等同。

6、问：在研究过程中参比制剂是否可以不办理一次性进口批件，自行采购即可？

答：根据总局2017年第100号公告及其政策解读，“关于参比制剂获得事宜，企业可以通过申报一次性进口申请及进口备案、通关等程序来获得参比制剂，除此之外，2017年第100号公告中明确企业还可以通过其他方式获得参比制剂，在提交一致性评价资料时，仅需在资料中提供购买凭证、产品包装及说明书等材料，或以其他适当方法证明参比制剂真实性即可。”

7、问：参比制剂自行采购适用范围？

答：根据100号公告，申请人自行购买参比制剂的适用范围为一致性评价品种。

8、问：参比制剂为原研进口产品，但是市场上找不到，是否可以选择同一生产商，不同持证商在其他国家上市的同品规原研产品？

答：根据总局《已发布参比制剂有关事宜说明》第二条：“非同一总公司下的不同持证商供应的，同一生产厂商生产的产品，如能提供适宜证据证明不同持证商产品的处方、生产工艺和产品质量相同，可视为等同。”

试验相关问题

1、问：脑胶质瘤患者的BE试验入组困难，其BE试验是否可在多中心开展？

答：当受试者招募困难且确实影响BE试验开展时，同一BE研究可以在多中心开展，但在试验设计和数据分析时应注意统计学相关问题如随机化方法和中心效应等，应根据试验质量、数据管理和统计学等相关指导原则，严格保证不同中心间的试验质量控制，以保证在不同中心获得的数据均衡、同质、具有可比性。

2、问：是否可以采用不同批次的试验药物开展BE试验？

答：通常情况下BE研究中同一个试验应使用同一生产批次的试验药品。

3、问：来氟米特片BE试验设计问题

来氟米特片BE试验设计采用平行设计还是交叉设计？采血点最晚到72小时是否可行？是否需要检测原形药物的血药浓度？

答：来氟米特片的FDA个药指南中采用双交叉体内研究：空腹10 mg、20 mg；餐后20 mg；代谢物A771726（90% CI）。建议参照FDA个药指南开展BE研究，可采用交叉试验设计。1.由于代谢产物A771726体内半衰期长，若交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。2.若药物分布和清除个体内变异较小，可用AUC_0-72代替AUC_0-t或AUC_0-∞。3.本品生物等效性评价可基于代谢物A771726的90%置信区间。

4、问：孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法问题

孟鲁司特钠咀嚼片进行生物等效性研究时，给药方法是整片口服还是咀嚼后服用？

答：对于咀嚼片剂型的生物等效性研究，建议按照《以药动学参数为终点评级指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。因此，申请人可参照说明书要求，如说明书中未明确只能咀嚼后服用，可按照上述指南给药时整片吞服。

5、问：改剂型抗菌药的仿制药一致性评价问题

改剂型抗菌药（时间依赖性，参比为胶囊、改为咀嚼片）的仿制药一致性评价，除按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》开展空腹和餐后单次给药药代动力学BE研究外，是否需要补充其他临床试验来证明仿制药和参比制剂一致？是否需要参照20170821发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》进行PK/PD研究证明仿制药与参比制剂疗效一致？

答：1、上述示例为改剂型（由胶囊剂改为咀嚼片），建议按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《仿制药质量与疗效一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑》中相关要求开展试验研究；2、2017年08月21日发布的《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则》的适用范围为：主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究。

6、问：开展体内BE研究时，一般应按照单次服药剂量还是单个制剂规格进行对比研究？

如临床治疗剂量为5mg、10mg和20mg，但药物品规只有5mg和10mg规格时，这时应选择受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片（单个制剂最高规格），还是受试制剂10mg/片*2片与参比制剂的10mg/片*2片（单次服药最高剂量）进行BE？

答：开展以药动学参数为终点评价指标的BE研究时，通常应采用最高规格的制剂，且应服用一个制剂单位（单片或单粒）。如果生物样品分析方法灵敏度不足时，才建议在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。上述案例中，待评价规格为5mg和10mg，如果生物样品分析方法灵敏度可以满足时，应选用受试制剂10mg/片*1片与参比制剂的10mg/片*1片进行BE研究。

仿制药质量和疗效一致性评价

百问百答

（第2期）

仿制药质量与疗效一致性评价办公室

2018年4月7日

2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个生产商的，如何确定参比制剂？. 2

3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？. 2

4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？. 2

5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪些？. 3

标识使用相关问题. 3

1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？. 3

2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？. 3

一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题. 4

1、问：仿制药一致性评价的BE试验/临床有效性试验备案平台（以及新报仿制药BE试验备案平台），在备案先后开展的同一药物的不同试验时，如何备案？. 4

参比制剂相关问题

1、问：《已发布参比制剂有关事宜的说明》中（仅限欧美日企业）是对总公司限定还是对持证商限定？

答：2017年8月18日总局公布的《已发布参比制剂有关事宜的说明》中“仅限欧美日企业”限定的是总公司。

2、问：在已公布的参比制剂在指定的上市国（仅限欧美日企业）说明书中存在多个生产商的，如何确定参比制剂？

答：在已公布的参比制剂（仅限欧美日企业）的说明书中存在多个生产商的，说明书中各生产商的产品可视为等同。

3、问：缓控释制剂的参比制剂如何选择？

答：缓控释制剂可能涉及不同的释放机理及处方工艺，同一品种可能存在多个参比制剂，一致办在遴选时将仅针对企业已备案或申报的参比制剂，经专家委员会审评通过后发布；若已发布的参比制剂不适合企业产品，企业可再行备案或申报，一致办经调研讨论后，将再次提交专家委员会审核，通过后增补参比制剂。

4、问：为何暂停销售状态的原研进口药品依然被推荐为参比制剂？

答：由于原研进口药品与国外上市的原研产品的说明书、处方工艺等可能存在差别，而前者已通过我国药品监管部门审核批准，应优先推荐。虽为暂停销售状态，仿制药企业可参考总局《已发布参比制剂有关事宜说明》（2017年8月18日），购买“视为等同”的药品。

5、问：原研未进口，但在国外多个国家上市，在参比制剂遴选时的考虑因素有哪些？

答：在不同国家上市的原研药品其持证商、说明书、处方工艺等均可能存在差异，需考虑包括说明书的适应症和用法用量、处方工艺、可及性、规格适用性、是否为原研原产地等因素，并参考品种的企业备案情况，综合考虑后选择。

标识使用相关问题

1、问：“通过一致性评价”标识的图样、颜色、字体是否可以进行自行调整？

答：不可以。通过一致性评价的品种可以使用“通过一致性评价”标识，标识的图样、颜色、字体应当与100号公告以及相关通知相一致，不得擅自修改。

2、问：“通过一致性评价”标识下方的公告号如何印制？

答：总局2017年100号公告中第十六条明确指出，标识下方应以文字形式标注该药品通过一致性评价的公告号（如XXXX年XX号），此处的公告号为国家食品药品监督管理总局发布的公告号，如2018年2月，国家食品药品监督管理总局发布《关于瑞舒伐他汀钙片等5个品种通过仿制药质量和疗效一致性评价的公告（第二批）》（2018年20号），此批通过一致性评价的品种“通过一致性评价”标识下方文字应为“2018年20号”；关于标识下方公告号的字体、字号请参考100号公告中附件（“通过一致性评价”标识）执行。

一致性评价生物等效性试验备案平台相关问题

1、问：目前BE试验/临床有效性试验备案平台仅能备案同一药物的一个试验，如开展同一药物的多个试验，如何进行多次备案？

答：备案平台已经升级，可实现同一药物先后备案多个试验，如同一药物不同规格的不同试验、同一药物的空腹和餐后BE试验等情况，可按照备案操作指南逐项填写即可完成同一药物先后备案多个试验。

仿制药质量和疗效一致性评价百问百答（第3期）

发布日期：2022-02-11

问：原料药内控标准是否必需控制粒度分布？

答：对于原料药粒径可能影响制剂关键质量属性的，建议控制粒度及粒度分布，标准限度建议结合制剂关键批次（包括但不限于BE批、验证批等）所用原料药实际粒径，以及处方工艺研究情况，综合评估后确定。应提供相应分析方法和必要的方法学验证资料（如精密度、稳定性等）。

原料药如在制剂中粉碎或微粉化，应明确相关设备和工艺参数，并评估对原料特性的影响。粉碎后原料药建议作为中间产品控制。

问：辅料内控标准，是否可执行国外药典标准？

答：原则上制剂所用辅料的内控标准不低于中国药典要求。对于个别项，可结合制剂关键质量属性经充分评估和对比研究后，执行国外药典标准或企业内部标准。

问：拟定的商业化生产批量是否必需与BE批批量一致？

答：建议拟定的商业化生产批量与BE批批量一致。

拟定的商业化生产批量在BE批的基础上进一步放大的。原则上，放大研究应在同一生产线上进行，如生产设备发生改变的，生产设备的工作原理应保持一致。在此前提下，应提供充分的放大研究依据，放大研究批次可由申请人基于对申报品种的理解及工艺的复杂程度等综合确定。同时提供与BE批样品和参比制剂全面的质量对比研究资料，以及批量放大后的工艺验证资料。

问：口服固体制剂是否可采用亚批生产工艺？

答：建议生产企业选择适合上市批量生产的设备，尽量避免亚批生产方式，或尽可能减少亚批的批量数。如确需采用亚批生产工艺，建议：

（1）说明亚批生产方式的必要性。

（2）应对亚批工艺的均一性进行充分的验证：包括亚批间物料量、投入物料的质量的一致性，亚批间工艺参数的一致性，亚批间各工序中间产品的质量一致性，亚批内的质量均一性，混合后商业批的批内、批间质量均一性。

（3）应明确亚批可混合的标准，建议至少包括含量均匀度、水分、粉体学特性、中间产品存放条件和允许存放时间，必要时还应考察有关物质。同时根据产品特性评估确定商业化生产过程中是否需要对总混前亚批关键质量指标进行检测及检测频次。

问：混合均匀度是否需订入中间产品质控标准？

答：混合均匀度是口服固体制剂工艺验证的关键指标。建议结合产品和工艺特点，基于风险评估考虑是否纳入质量标准中间产品质量标准（如原料药占比较低、粒径较小）。

问：口服固体制剂一致性评价杂质研究需要注意哪些问题？

答：口服固体一致性评价品种均为已上市品种，杂质研究中可以参考的文献资料较多，但是杂质研究不全面或过度研究，均可能给研发和审评带来不必要的负担，因此建议在研究过程中关注如下几个问题：

（1）应以参比制剂特性和已发布的杂质研究相关的指导原则为基础，结合产品特点开展杂质研究，基本的研究目标是杂质控制的水平不低于参比制剂且符合指导原则的要求。

（2）在原辅料质量控制得当的基础上，制剂中杂质研究的重点应为降解杂质和制剂工艺引入的杂质。可以通过文献查询、原料药特性分析、强制降解试验等各种方式，来开展分析和研究以支持杂质谱分析的合理性。

（3）合理的制定杂质控制策略，在充分的研究验证及风险评估的基础上，可以考虑简化低风险的已知杂质的控制方法，评估纳入过程控制的可行性、纳入单个未知杂质进行控制的可行性，或通过引入校正因子以减少杂质对照品的使用的可行性等等。

（4）研究过程中应密切关注ICHQ3系列指导原则实施和更新情况，结合指导原则及时完善杂质研究工作和杂质控制策略。

问：溶出曲线对比研究的资料提交应该注意哪些问题？

答：对于口服固体制剂一致性评价溶出曲线对比研究资料，目前仍有部分申请人在资料整理和提交方面不够完善，因此建议在资料整理中关注如下问题：

（1）应提供全面的溶出曲线对比研究基本信息：包括参比制剂和申报制剂的批号、生产时间和贮藏条件等；对比研究所用溶出条件（溶出装置、介质、转速、表面活性剂的添加情况）的筛选确定依据，溶出曲线取样点的选择依据等。

（2）应提供全面的数据统计分析资料：包括参比制剂和申报制剂各批次样品各时间点的溶出具体数据；批内和批间各点的溶出均一性统计；相似性拟合所用的具体方法，纳入统计的样品批次、取样点和各批次样品间最终的拟合结果等。各批次数据应分别进行拟合，不应采用多批次参比制剂计算所得的平均值进行拟合分析。