在仿制药领域，杂质研究一直都是药品质量的“生命线”。过去十年里，深圳市恒丰万达医药科技有限公司深耕杂质对照品行业，涵盖了：药物杂质对照品、天然提取物标准品、工业标准品等多方面内容。尤其是在药物杂质对照品的研究、定制合成等方面积累了深厚经验。

      通过各项杂质的千锤百炼，我们构建了几大技术壁垒：

1、小分子化合物定向合成

控制途径

◆ 热力学与动力学控制：合成路径的选择依赖于反应的热力学稳定性（产物优势）和动力学控制（反应速率），通过调节温度、溶剂和催化剂，选择性生成目标产物。

◆ 选择性：

    1. 化学选择性：优先让某一官能团参与反应（如酮基还原优先于酯基）。

     2. 区域选择性：控制反应位点的位置（如芳香环取代反应中的邻/对位导向）。

     3. 立体选择性：通过手性催化剂或底物诱导生成特定立体异构体（如Sharpless不对称环氧化反应）。

     4. 催化剂与反应条件优化：过渡金属催化剂（如钯催化交叉偶联）、酶催化剂和光/电化学手段可显著提高反应效率和选择性。

关键策略与技术

◆逆合成分析（Retrosynthesis）：由目标分子逆向拆解为简单前体，规划合理合成路径

◆模块化合成（Modular Synthesis）：将复杂分子拆分为独立模块（如芳环、杂环、手性片段），通过偶联、环加成等反应逐步组装。示例：Suzuki偶联反应连接不同芳基模块构建联芳结构。

◆官能团保护与定向转化：采用保护基避免副反应，逐步实现多步合成中的定向修饰。

◆自动化与高通量技术：结合流动化学、机器学习算法（如逆合成预测工具）加速路径优化与条件筛选。

应对技术挑战

◆复杂分子的立体选择性控制、多步反应收率提升、绿色合成工艺开发

◆人工智能辅助合成路线设计（如AlphaFold对反应路径的预测）

◆光/电驱动的可持续合成方法。

2、未知杂质制备分离

色谱分离法

◆高效液相色谱（HPLC）：以高压驱动流动相（如甲醇/水体系）通过固定相（C18等反相填料），利用极性差异实现分离。

◆制备型HPLC通过放大柱体积和流速，可收集毫克至克级杂质；优化色谱条件（流速、柱温、流动相比例）以提高分辨率；采用循环色谱技术或中心切割技术（Heart-cutting）收集目标峰。

◆超临界色谱：利用超临界流体的特性使得溶质在超临界流体中具有较大的溶解度和扩散系数，促进了组分的分离，具有较高的分离度。

3、常见API降解研究

药物活性成分（API）的降解研究是药物研发和质量控制的重要环节，旨在确保药物在储存和使用过程中的稳定性、安全性和有效性。常见API降解研究包括酸降解、碱降解、氧化降解、光降解、水解降解、热降解以及pH依赖性降解。

 我司研究团队具备专业的技术能力，深耕药物杂质研究多年，对药物API杂质降解过程研究、降解杂质分离、降解杂质结构鉴定和降解机理研究具备全面专业水准。以下内容是我司部分降价杂质研究内容和机理分析。

水解降解：水解降解是药物杂质降解最普遍的途径，易发生水解降解的官能团包括酯、内酯、酰胺、内酰胺、磷酸酯、磷酸酰胺、磺酰胺、亚酰胺、胍、醚等。

示例1：含酯结构药物杂质降解原理示例：

         图1 阿司匹林水解

示例2：含酰胺结构药物杂质降解原理示例：

图2利多卡因水解

示例3：β-内酰胺类抗生素降解示例：

图3头孢他啶水解

示例4：磺胺类药物降解示例：

图4氯噻嗪水解

示例5：分子内发生酯交换：

图5倍他米松17-戊酸酯水解

氧化降解研究示例：碳负离子/烯醇负离子介导的氧化

较自由基介导的自氧化，对碳负离子/烯醇负离子介导（或碱催化）的自氧化的认识不够，这主要是在原料药和制剂的观察到的自氧化大部分是自由基介导的。但是对于含有酸性CHn(n=1,2)的化合物，由碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化是主要的氧化降解途径，尤其是在接近中性或碱性的溶液或液体制剂中。

示例1：

图6酮咯酸氨丁三醇氧化降解

示例2：

图7氯吡格雷氧化降解

光降解研究示例：氨氯地平的芳构化降解机理研究

图8氨氯地平光降解

上述机理的关键步骤是1,4-二氢吡啶的4位被夺氢，所生成的碳自由基可形成多个共振形式而稳定存在。此机理适用于其他1,4-二氢吡啶类药物。但是研究发现，苯环上含有2’-硝基的存在会导致不同的光致芳构化机制。如下述硝苯地平的光致降解原理所示。

图9硝本地平光降解

案例支撑：其他研究如艾瑞昔布，普罗布考，多替罗德杂质等杂质，恒丰万达解析并研究其工艺副产物、中间体、降解杂质超过100种，具备充足的杂质研究相关经验。

 在新药研发中，杂质研究是IND申报和临床阶段的核心挑战。无论是未知杂质鉴定还是基因毒性杂质控制，恒丰万达依托专业的研发技术团队和仿制药研发技术迁移逻辑，以创新牵引发展，致力创新药发展，提供专业全面的创新药研究（CMC）开发相关服务：

  ◆可商业化路线的设计、筛选（小试研究，中试放大，车间生产）；

  ◆通过反应设计（DoE）和质量设计（QbD）进行可商业化工艺的开发与优化；

  ◆杂质研究、结构鉴定、相关分析方法开发验证及其质量标准建立。

  ◆单元操作研究和各步骤关键工艺参数的确认；

1、签订保密协议：与客户签订保密协议，确保客户信息加密，保障客户知识产权。

2、技术评估与方案设计：客户提交结构式后，实验室同步输出，完成合成路径可行性报告并进行价格与货期评估。

3、动态进度追踪：针对定制合成完成进度，向客户汇报研究进展，让客户实时掌握进度，全程放心。

4、交付验收：常规配置COA，HPLC，H-NMR，MS满足基本需求。企业根据自身需求，可另外检测C-NMR、TGA、QNMR、IR、UV、二维谱等。

恒丰万达作为一家拥有自主药物杂质对照品品牌的公司，提供小分子化合物合成定制及制备分离等服务，产品包括药物标准品、药物杂质对照品、特色中间体、分析检测以及化合物定制合成服务。汇集超数万种杂质对照品和标准品，已完成数百种特色中间体定制合成。种类齐全，涵盖98%以上前沿仿制药项目。

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