——从NDMA到NDSRI，H&D品牌助力制药企业从容应对
一、亚硝胺杂质：药品质量管控的核心议题
自2018年缬沙坦药物中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，亚硝胺类杂质已成为全球药品安全质量控制领域最受关注的议题之一。该类杂质在极低含量下即存在较高致突变性风险，长期暴露后极可能诱发肿瘤或癌症，因此受到了全球药品监管机构的高度关注。
在ICH M7(R2)指导原则中，亚硝胺类化合物被明确列为"关注队列"高诱变致癌物，其可接受摄入量远低于典型的毒理学关注阈值（TTC）。这一特性决定了亚硝胺杂质的控制必须以痕量水平（ppb级）为目标，而高质量、可溯源的亚硝胺杂质对照品，正是实现精准检测和有效控制的物质基础。
二、从NDMA到NDSRI：监管视野的持续深化
2.1 小分子亚硝胺杂质
小分子亚硝胺杂质是早期监管关注的重点，主要包括NDMA（N-亚硝基二甲胺）、NDEA（N-亚硝基二乙胺）、NDIPA（N-亚硝基二异丙胺）、NEIPA（N-亚硝基乙基异丙胺）、NDBA（N-亚硝基二丁胺）、NMBA（N-亚硝基-4-甲基-4-氨基丁酸）等。这些杂质的来源相对明确，主要与生产工艺中使用的特定溶剂或试剂有关。
对于小分子亚硝胺杂质，监管机构已建立了相对完善的可接受摄入量（AI）限值体系。例如，NDMA的FDA可接受摄入量（AI值）为96 ng/天。这些明确的限值为制药企业的杂质控制提供了清晰的靶点。
2.2 NDSRI：药物特有的亚硝胺杂质
近年来，全球药品监管机构的风险评估视野不断深化，从最初关注NDMA、NDEA等小分子亚硝胺杂质，逐步扩展到结构更为复杂、与活性药物成分（API）直接相关的亚硝胺类药物相关杂质（NDSRI）。
NDSRI是药物分子（或其前体、中间体、降解产物）中的仲胺结构与亚硝化试剂发生亚硝化反应原位生成的一类N-亚硝胺类化合物。与传统小分子亚硝胺杂质不同，NDSRI并非外源性引入，而是由药物分子自身作为底物"组装"产生，属于药物特有杂质。
许多药物分子本身含有仲胺（如哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷等氮杂环）或叔胺结构，这是形成NDSRI的结构内因。如果药物分子中的脆弱胺基团遇到药用辅料中的亚硝酸盐杂质，NDSRI的形成风险将大幅上升。
近年来，因NDSRI检出或超标引发的药品事件层出不穷，涉及奥芬那君、伐尼克兰、厄贝沙坦、普萘洛尔、喹那普利、氢氯噻嗪、达比加群酯、氟西汀、赖诺普利、度洛西汀、西那卡塞、卡维地洛、托莫西汀、苯海拉明、倍他司汀等多种药物。NDSRI问题已不再是个别药物的个案，而是具有普遍性的行业挑战。
三、全球法规体系与最新动态
3.1 ICH M7(R2)及其增补文件
ICH M7是评估和控制药物中DNA反应性（致突变性）杂质以限制潜在致癌风险的全球统一指导原则。2025年，ICH发布了M7关于N-亚硝胺杂质的增补文件（Addendum on N-nitrosamines），为N-亚硝胺杂质的安全性和质量提供跨ICH区域的统一建议。
3.2 FDA监管要求
2024年9月，FDA发布了《人用药品中亚硝胺杂质控制指南》修订版2（Rev.2），为制药企业开展亚硝胺风险评估提供了框架。FDA决定将8种药物中亚硝胺杂质（NDSRIs）的临时可接受摄入量（AI）限度的预估执行时间延长至2026年8月1日。
2025年3月28日，FDA发布了《关于亚硝胺杂质可接受摄入量限值》的第18次修订版。FDA的亚硝胺指南为企业提供了进行亚硝胺杂质风险评估以设定安全限度的框架。在缺乏化合物特异性数据的情况下，可使用FDA的RAIL指南中所述的CPCA方法建立AI限值。
3.3 中国NMPA/CDE监管要求
中国药品监管机构同样高度重视亚硝胺杂质的控制。2020年5月，国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》（通告2020年第1号），为化学药物中亚硝胺类杂质的研究提供了技术指导。
在实际审评中，CDE对亚硝胺杂质的发补要求日趋明确。CDE发补内容明确要求参考FDA、EMA等药品监管机构发布的亚硝胺杂质相关技术要求，对相关亚硝胺杂质进行风险评估，根据风险评估结果定向合成潜在的亚硝胺杂质，采用高灵敏度的检测方法进行研究和检测。
《中国药典》2025年版新增9306遗传毒性杂质控制指导原则，与ICH M7全面接轨。2025年12月，CDE发布《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》，明确重大缺陷将不经发补直接退回。
3.4 他达拉非亚硝胺杂质的监管案例
他达拉非是亚硝胺杂质监管的典型案例。2025年1月，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）正式发布他达拉非亚硝胺杂质N-亚硝基-他达拉非（N-nitroso-Tadalafil）的可接受摄入量（AI）限值：1500 ng/day。
与此同时，中国CDE也对该杂质提出更明确的研究与申报要求，重点包括建议参考FDA/EMA关于亚硝胺杂质风险评估的技术要求，评估API结构中可能生成的亚硝胺类别与数量，采用高灵敏度方法对亚硝胺类杂质开展检测和验证。
监管态度的变化意味着，在申报过程中，企业必须提交可溯源的杂质对照品及方法学验证数据，确保杂质研究具备充分科学性与一致性。
四、NDSRI研究的前沿进展
4.1 NDSRI的识别与评估
NDSRI控制已进入深水区。由于其结构与API密切相关，每个药物都有可能形成独特的NDSRI，企业面临的不再是"通用风险"，而是定制化的未知杂质组合。在FDA、EMA、NMPA的指引中，药企被要求基于API结构分析潜在的NDSRI生成路径，制备NDSRI杂质样品，开展毒理预测与暴露评估，利用可靠的标准品进行方法开发与验证。
4.2 NDSRI的合成技术挑战
当前关于亚硝胺类药物相关杂质合成方法的文献报道相对较少，部分杂质的合成仍面临诸多技术难题：
- 结构复杂性：NDSRI与API密切相关，需要针对每个API定制开发合成方法
- 微量性：NDSRI类杂质往往在ng/g或ng/mL级别，多数为新合成杂质，缺乏市售对照物
- 不稳定性：部分亚硝胺杂质本身极不稳定，需要专业的合成技术和储存条件
- 结构类似杂质干扰：氮杂、硝基类结构相似，易出现假阳性，增加定量难度
为应对这些挑战，研究者们正在探索多种合成策略，包括直接合成法、间接合成法及多种策略的组合应用。
4.3 NDSRI的结构确证技术
NDSRI的结构确证需要综合运用多种先进分析技术。研究者已建立了完善的NDSRI结构确证工作流程，包括元素分析、改进的LC-ESI-MS方法、一维和二维多核NMR实验，以及微晶电子衍射（MicroED）等新兴技术。
截至2026年2月，USP已发布122种药物中亚硝胺类化合物的标准物质清单。然而，由于遗传毒性杂质种类繁多、差异性较大，仍有很多遗传毒性杂质缺乏完整的安全性数据。
五、亚硝胺杂质的检测技术
5.1 GC-MS/MS技术
气相色谱-串联质谱（GC-MS/MS）是挥发性亚硝胺检测的主流方法，适用于NDMA、NDEA等挥发性亚硝胺的检测。研究人员已建立了GC-MS/MS结合顶空进样模式同步检测药物制剂中六种亚硝胺污染物的分析方法，覆盖悬浮剂等多种剂型，具有良好的适用性。
此外，顶空气相色谱-离子迁移谱（HS-GC-IMS）技术也被应用于亚硝胺的快速筛查，实现了对七种亚硝胺的高灵敏度（LOD达0.05-0.51 ng/mL）、高精度（RSD小于13%）检测，无需复杂提取步骤。
5.2 LC-MS/MS技术
液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是亚硝胺杂质检测的另一核心平台，尤其适用于极性较强的亚硝胺和NDSRI。研究者评估了多种色谱柱和流动相组合，选择HILIC柱对极性亚硝胺和C18柱对中低极性亚硝胺进行分离。
UPLC-MS/MS被广泛应用于亚硝胺杂质的检测。研究者已建立了UPLC-MS/MS法测定奥美沙坦酯中7个亚硝胺类基因毒性杂质的方法，以及HPLC-MS/MS法同时测定西咪替丁片中11种N-亚硝胺类基因毒性杂质的方法。
5.3 高分辨质谱（HRMS）技术
高分辨质谱（HRMS）平台正在成为亚硝胺杂质检测的重要工具，能够提供精确的分子量信息，对于未知亚硝胺杂质的结构鉴定具有独特优势。LC-ESI-HRMS方法已被FDA用于N-亚硝基普萘洛尔等NDSRI的检测。
5.4 检测方法的验证要求
亚硝胺杂质检测方法的验证面临特殊挑战，尤其是在对照品不稳定的情况下。杂质在制样与检测过程中易发生转移或降解，难以通过常规手段验证线性、精密度与重复性。因此，选择稳定、可溯源的亚硝胺杂质对照品是方法验证成功的前提。
六、H&D品牌亚硝胺杂质对照品解决方案
6.1 全面的产品覆盖
H&D品牌（中国杂质对照品引领者）作为深圳市恒丰万达医药科技有限公司旗下的自主药物杂质对照品品牌，创立于2014年，提供药物杂质、小分子化合物合成定制及制备分离等服务。公司汇集超数万种杂质对照品和标准品，已完成数百种特色中间体定制合成。
在亚硝胺杂质对照品领域，H&D品牌已建立了完善的产品体系，覆盖范围涵盖心血管、抗菌、抗肿瘤、降糖药、神经系统等20+大类药物领域：
- 心血管类药物：N-亚硝基奈必洛尔、N-亚硝基维拉帕米EP杂质J、N-亚硝基卡替洛尔、N-亚硝基-去甲基-乐卡地平杂质D、N-亚硝基阿卡波糖等
- 抗感染类药物：莫西沙星亚硝胺杂质、亚硝基多西环素杂质3、加替沙星亚硝基杂质24等
- 呼吸系统药物：福莫特罗亚硝基杂质34、溴己新亚硝基杂质34等
- 泌尿系统药物：米拉贝隆亚硝基杂质57、N-亚硝基格拉司琼EP杂质C等
- 抗肿瘤药物：N-亚硝基帕唑帕尼、N-亚硝基阿贝西利等
- 神经系统药物：托法替尼亚硝基杂质150等
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6.2 严格的质量标准
H&D品牌所有亚硝胺杂质对照品纯度均＞95%，支持10mg/25mg/50mg/100mg/1g等多种规格。产品支持常温保存、低温保存（-20℃）、超低温保存（-60℃）等多种储存条件。公司自有300平仓库和42台-20℃冰箱，确保产品在适宜条件下储存。
6.3 完整的结构确证
每批产品随货提供COA、质谱（MS）、氢谱（¹H-NMR）、高效液相色谱（HPLC）。企业可根据自身需求，加测碳谱（¹³C-NMR）、红外、紫外、水分数据、定量核磁（QNMR）、二维谱等。
所有图谱皆为当前批次样品检测而出，齐全且真实的图谱资料让您申报无忧。
6.4 自主研发与定制能力
H&D品牌拥有杂质对照品自主研发能力。对于市售不可得的亚硝胺杂质，公司实验室可提供定制合成服务，正常情况下24小时内给予评估结果并报价。对于CDE发补涉及的亚硝胺杂质，能以最快速度完成定制合成。
6.5 质量保障体系
H&D品牌所有产品自2024年8月1日起统一使用规范的COA出具流程。所有产品出库一年内必检LCMS和HPLC，确保产品质量的稳定性和可靠性。
七、企业应对策略与建议
7.1 建立系统的亚硝胺杂质风险评估体系
制药企业应建立系统的亚硝胺杂质风险评估体系，包括基于API结构分析潜在的亚硝胺生成路径，识别所有可能含有胺类结构的起始物料、中间体、试剂和降解产物，评估生产工艺中可能引入亚硝化剂的环节。
7.2 提前布局亚硝胺杂质对照品
亚硝胺杂质对照品的获取往往需要较长的周期，尤其是NDSRI类杂质，多数为新合成杂质，缺乏市售对照物。企业应在研发早期就规划亚硝胺杂质对照品的需求：
- 根据合成路线和API结构预测可能产生的亚硝胺杂质
- 提前查询H&D品牌等国产供应商的现货库存
- 对于无现货的亚硝胺杂质，尽早启动定制合成
- 确保在注册申报前完成对照品的结构确证和方法验证
7.3 选择可靠的亚硝胺杂质对照品供应商
选择亚硝胺杂质对照品供应商时，应重点关注结构确证的完整性、纯度的可靠性、供货的稳定性以及溯源的完整性。
H&D品牌所有产品均提供COA、质谱、氢谱、HPLC，可根据需求提供碳谱、红外、紫外、QNMR、二维谱等全套数据。产品纯度＞95%，支持多种储存条件，所有产品自2024年8月1日起统一使用规范的COA出具流程。
7.4 关注监管动态，及时调整策略
亚硝胺杂质的监管要求仍在快速演进中。企业应持续关注ICH M7增补文件的发布和实施、FDA亚硝胺杂质可接受摄入量限值的更新、EMA关于NDSRI的最新要求、NMPA/CDE关于亚硝胺杂质的技术指导原则，以及2025年版中国药典9306指导原则的实施要求。
选择H&D品牌，从容应对亚硝胺杂质挑战
品类齐全：超数万种杂质对照品，涵盖亚硝胺类等各类基因毒性杂质
图谱完整：COA、氢谱、碳谱、质谱、液相、紫外、红外、TGA、定量氢谱、二维谱应有尽有
现货充足：自有300平仓库，42台-20℃冰箱，快速发货
品质可靠：所有产品纯度＞95%，出库一年内必检LCMS和HPLC
定制高效：24小时内评估报价，CDE发补亚硝胺杂质快速定制
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