创建杂质档案的目的是保证产品质量的稳定！在质量管理中，必须建立杂质档案。第一，要有稳定的生产工艺，确保生产的产品质量稳定，产品中杂质的量，杂质含量比较稳定。第二，如果有标准产品，首先建立标准产品的HPLC谱。一般而言，生产流程和质量标准应与注册信息相一致。按照cde指导原则和ICHQ3系列指南，研究、补充杂质档案、丰富的数据汇总、对产品杂质状况变化过程的持续分析。

1.关于杂质和杂质档案的GMP条例：

第39条原料药质量标准应包括控制杂质(例如：有机杂质.无机杂质.残留物)。对有微生物或细菌内毒素控制要求的原料药，应建立相应的限度标准。

第40条每一种原料药都应在受控的常规生产过程中建立杂质档案。不合格文件应说明产品中存在的已知和未知杂质，标明每个杂质的鉴别或定性指标(例如保留时间).杂质含量范围，以及已确定杂质的类别(例如有机杂质.无机杂质.溶剂)。主要是由于原料药的生产过程和所用的起始原料有关，从动植物群织成的原料药，由发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

第41条应定期将产品杂质分析资料与登记申报资料或杂质资料进行对比，以找出因原料.设备运行参数及生产工艺的改变而引起的品质的变化。

2.杂质种类。

掺杂是指药物中存在的没有治疗效果或影响其稳定性、疗效甚至对人体健康有害的物质。对影响药物纯度的任何物质统称为杂质，ICHQ3A对新原料药的杂质是指在新原料药中发现，但其化学结构不同于新原料药的成分。药物在临床使用过程中所产生的不良反应，除与药物本身的药理活性有关外，还与药物中的杂质成分存在密切关系。通常分为有机、无机两大类。杂质按性质也可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质一般是无害的，其含量的多少可以反映药品纯度的水平。有毒杂质等重金属.砷盐等，质量标准要严格控制，才能确保用药安全。从源头上对杂质进行了分类，分为普通杂质和特殊杂质。普通杂质是指在自然界广泛分布，在多种药品生产及贮存过程中易引入的杂质。例如酸、碱、水、氯、硫酸盐等。特异杂质是指药品生产和贮存过程中所引入的杂质。

2.1有机杂质：

2.1.1.杂质可能存在或产生的过程分析：

原辅材料.中间体.反应的副产物全部是可能的杂质，以及在各原料中引入的杂质，最终在成品中残留多少。每个步骤相应地进行过程分析和检测结果证明。---对可能的基因毒性杂质进行分析。

2.1.2.去除杂质。

2.2无机杂质：

水中无机盐类。

重金属.杂质元素。

3.杂质来源：

3.1在生产过程中被引入。(未完全去除精制、原料不纯或存在反应不完全、中间产物和副产物)。

3.2在贮存期间产生。(储存过程中受外界条件影响，或微生物作用，发生水解.氧化.分解.异构.晶型转变.聚合.潮解和霉变，以及生成相关杂质)。

4.原料药的杂质档案至少应包括下列要素：

4.1杂质来源分析。

4.1.1.已知杂质：起始物.中间体.副产品.溶剂.各种设备和原始敷料引入的无机离子。

4.1.2.未知杂质：可预测的未知杂质：在产品可降解条件下获得的；在稳定性试验条件下(影响因素)可出现的；不可预见的未知杂质：除在产品和粗品中出现的上述几种杂质外，来源不明，经常发生的或偶然的事情。

4.2为上述各种杂质准备并保存质量定量数据档案(即留下他们的指纹特征)

例如选择不同时间生产的产品，按含量法检验，批量10批或以上，必须具有代表性。通过HPLC分别对每一批产品进行检测，并对每一批产品进行分析，检查最多含有几种杂质，将HPLC的产品图谱，暂列为杂质标准图谱。检测杂质：制备相应的色谱图并与主峰保持时间；确定主成分响应因子的校正因子；确定最小检测限；测定了紫外-可见分光谱。预测未知杂质和不可预测的未知杂质：利用两级管阵列检测器，通过主产品标准规定的色谱条件，制备相应的色谱图及与主峰相对保持时间，利用两级管阵检测器进行峰扫描，确定各杂质的紫外-可见分光光谱。将原料和在生产过程中所用的原料、在生产过程中可能产生的降解或生成的其它物质(可以进行破坏试验)，将每种杂质，定性；按照现有方法，无法定性的，还应结合生产工艺及产品的理化性质，逐个分析，如果以后可以有条件，就定性了。将日常生产中产品的检验结果进行比较，杂质含量最高的一种产品的HPLC图，作为杂质档案图。亦为产品杂质标准图。将各批次产品的杂质及归档做对比。研究了生产工艺和贮存条件对产品质量的影响。如果出现异常变化，要分析原因，例如生产工艺的波动，人员操作的错误等等。

4.3累积产品生产以来各种类型的杂质数据。

4.3.1各杂质数量出现的机率；

4.3.2各杂质数量发生变化；

4.3.3分析产品出现的新的异常杂质(定性定量和可能的来源)；

4.3.4杂质谱与市场上同类产品杂质数量及数量的比较

5.老品种应加强杂质档案建设。

在一般的新品种研究资料中都有杂质谱分析，对生产中可能产生的、降解的杂质进行了分析，检出法上也做到了细致入微，日常杂质控制根据杂质谱进行比较即可，杂档较容易建立；旧品种申报材料，方法学方法很粗陋，杂质研究非常粗糙，有时候，可能存在的杂质需要重新分析，包括原料.副产物.降解产物.无机杂质和其它一些方面的分析，接着根据杂质类型相互法度进行验证，并结合日常产品的检验情况进行分析。旧品种应加强杂质档案的建立。

6.杂质档案的建立要求杂质谱的详细分析。

ICHQ3A中明确规定：申请者应综合分析那些由合成.精制和存储过程中最有可能产生的(mostlikely)的实际存在和潜在杂质。杂素谱分析是指通过杂质的综合分析，了解药物中可能存在的各种杂质的概况，可以指导药物制备过程的发展与优化，质量控制策略的制定，能使杂质检验工作有条不紊，针对各种杂质的特点制定相应的检验方法，有利于检验方法的建立与验证。原辅料杂质谱分析与CTD格式申报资料模块"3.2.S.3.2杂质"对应。异构体分析的目标应该是那些最有可能产生过程杂质及降解产物，而非工艺中所用的所有物料.试剂的简单罗列，或理论上所有可能的副反应的简单组合。

掺杂问题的研究是整个药物研发过程中的一个重要内容，而杂质档案的建立是对杂质研究工作的回顾和保存至关重要。